A Clemente VII successe nel 1534 il cardinale Alessandro Farnese che prese il nome di Paolo III.
Il nuovo papa era pieno di affetto per il figlio Pier Luigi e pensava per lui un grande avvenire, soprattutto dopo le nozze di Ottavio Farnese, figlio di Pier Luigi, con la figlia dell'imperatore Carlo V, Margherita.
Nonostante gli sfrenati atti di Pier Luigi, Paolo III voleva creare una grande discendenza per la sua famiglia e chiese più volte all'imperatore l'investitura del milanese o per Pier Luigi o per Ottavio.
Visto vano ogni tentativo, Paolo III pensò di dare Parma e Piacenza, che appartenevano a San Pietro e cioè alla Chiesa, al figlio Pier Luigi e di crearlo duca.
Nel 1545 aveva così inizio ufficiale il ducato di Piacenza e Parma, e Piacenza passava al rango di capitale, dato che era una delle più grandi e importanti dell'Italia Settentrionale.
Pier Luigi prese formale possesso del Ducato, ma proprio il giorno dell'incoronazione fu colpito da un attacco di pellagra, perciò la cerimonia dell'investitura si svolse in una camera da letto della Cittadella, ora palazzo ducale. Paolo III era nato nel 1468. Prima di quarant'anni, non avendo ancora gli ordini sacri, aveva messo al mondo almeno quattro figli, tra i quali appunto Pier Luigi. Una volta eletto papa Paolo III cercò di frenare gli effetti della Riforma Protestante con il Concilio di Trento, che pose le basi della chiesa "moderna".